在提供肿瘤早筛产品的一众创新企业中，泰莱生物是一个颇有些特别的存在。
泛癌种、代谢组、大众筛查，这是一种大多数企业不会选择的策略，技术难、门槛高或者没有成熟模式可资借鉴。不过，在泰莱生物创始人兼CEO刘耀坤看来，为大众提供可及的泛癌种早期普筛，是肿瘤早筛的题中应有之义。
这家成立于年的肿瘤筛查与诊断公司，从实验室的创新技术出发，次年即实现商业化落地，至今已经完成超10万人次的泛癌种筛查，成为四川省、广东省、河南省等多地基层癌症防控的重要工具。
2月初，一项基于泰莱生物技术路径的研究成果在国际权威期刊NatureCommunications上发表。这项历时近3年的研究，由来自泰莱生物、四川大学国家生物医学材料工程技术研究中心、医院、武汉大学等多家单位的研究人员共同参与，验证了泰莱生物所采用的多重纳米材料辅助激光解吸电离技术（MNALCI）在泛癌种的早期诊断和分类中的应用价值。
研发与破局
如今正逐步站上风口的质谱技术，进入临床的过程其实存在诸多挑战。
比如，质谱存在很强的基质效应，如果基质与待测物质的分子量、空间结构等理化性质不匹配，会严重影响检测结果的准确性。“但质谱的临床应用优势也很明显。”钟晟博士在泰莱生物负责产品开发，是本文的作者之一，他指出，“以我们选择的飞行时间质谱为例，它不需要经过复杂的样本前处理，检测的生物标记物与人体健康状态最直接相关，并且具备更大通量、更低成本，满足了快速、准确完成大规模人群肿瘤筛查的要求。”
技术平台选定后，研究团队将质谱基质的选择范围锁定在纳米材料。钟晟博士告诉动脉网，相对于其他类型基质，纳米材料在检测代谢小分子时，信号捕获能力很强，从而输出更高的检测信噪比。
“在这项研究中，我们使用了两种相对可行的纳米机制材料。”钟晟博士向动脉网回忆了研究的漫长准备过程。他表示，此前，整个研究团队投入大量精力，梳理了海量纳米材料的底层技术原理、空间结构、物理尺寸等全方位信息，对比小分子代谢物独特的理化属性，才最终选定了两种能够在飞行时间质谱中，最大限度富集和放大小分子代谢信号的基质材料。
两种纳米基质材料（图片来源：论文配图）
而在真正启动论文的研究前，研究团队已经与医院联合开展了长达半年的一系列实验。据本文的另一位作者郑杰博士介绍，研究团队尝试将非靶向质谱与机器学习相结合，去提高在多个癌症中找到生物标记物的概率，反复优化纳米基质材料、样本前置处理流程、质谱仪器参数与机器学习算法之间的协同，他们终于收获了理想的数据。这项更大规模的研究启动后，他们快速得到了包括复旦大学、四川大学、武汉大学等在内十余个研究机构的专家支持。
钟晟博士介绍，最终这项研究由医院的李小英教授发起，医院和医院的上千例病理证实为恶性肿瘤的患者及健康对照的血清样本。
研究中，两种特殊形貌、结构和性能的定制纳米材料被应用于高通量飞行时间质谱，用来捕获和分析小分子代谢物的信号，结合人工智能机器学习算法，用来检测恶性肿瘤患者和健康人群的血清样本。数据表明，他们所采用的这种独特技术，在6种最常见癌症(包括肺癌、肝癌、甲状腺癌、肠癌、胃癌和胰腺癌)的诊断和分类上都有着非常巨大的潜力。
具体而言，在93%的特异性下，融合模型在各种癌症分类中的整体准确率为91%，在不同的癌症类型和对照组中，以肝细胞癌和胰腺导管癌的准确率为最高的98%，而非小细胞肺腺癌的个体准确率为最低的83%。
从原型到产品
实际上，技术原型跑通，只是产品开发的第一步。对于泰莱生物而言，从MNALCI到推广到超过10万人的泛癌普筛产品，挑战仍不少。
“首先，质谱检测技术的临床应用研究并不如二代测序成熟，相应的代谢组学数据库成熟度落后基因组学数据库至少10年，国际权威数据库中的代谢组数据整体偏少，”钟晟博士说到，“这就要求我们自己去建立适合中国肿瘤患者的代谢组学数据库。”临床上，具体到每个患者的肿瘤发生发展，情形纷繁复杂，只有基于依托的真实人群数据库，才能做出基于精准技术平台的准确研判。
所以，泰莱生物从成立之初，就致力于建立覆盖广泛人群的代谢组学临床数据库，并引入专业的数据技术分析团队，对采集的样本资源做精细化管理。“一方面，我们持续在全国多中心收集由临床金标准判定的癌症病人样本，另一方面，我们更多地是通过商业化的泛癌普筛产品，在各地收集真实世界检测样本，来丰富数据库、迭代算法模型。”钟晟博士表示。
据了解，自年正式启动临床研究以来，泰莱生物先后从医院、上海医院、中医院、医院、医院、华中科技大学同医院、哈尔滨医院、医院等全医院，收集到2万多例多中心临床队列，形成了最早的回顾性研究数据库。
随着泛癌普筛产品的商业化落地和推广，泰莱生物的数据库开始了持续的快速更新。据主要负责数据科学的郑杰博士介绍，截至发稿，泰莱生物的数据库中的样本量已经超过10万例，包括近4万例的科研样本，和超6万例的真实商业化检测样本。“样本量不断富集的同时，我们也对这些海量的代谢组数据进行了深度挖掘，建立起了目前国内最大规模的中国人群肿瘤代谢组学数据库。”郑杰博士表示。
在钟晟博士看来，尽管人类关于肿瘤的研究已经开展数十年，但越多的研究更揭示出肿瘤本身机制的复杂，“几乎没有一种方法，可以实现对肿瘤筛查、诊断、监测的多维度管理。”因此，在泛癌种层面，泰莱生物致力于将普筛做到极致，为足够广泛人群的癌症精准防控提供可及、可靠的依据。
随着泛癌普筛产品和代谢组数据库的不断迭代，泰莱生物尝试叠加更多组学的数据，来提升判断的准确性。“我们正在开展多组学的肿瘤筛查研究，将代谢组学与表观基因组学、影像组学等相结合，实现多组学信号捕捉的互补。”郑杰博士告诉动脉网，“目前，我们在肺结节良恶性鉴别诊断的初步研究也取得了比较好的模型效果。”
首台国产生化小分子质谱仪
年中旬，泰莱生物与厦门大学何坚教授共同开发的飞行时间质谱仪获得了仪器注册检验认证。半年后，泰莱生物完成了质谱仪的临床注册申报，一旦获批，将投入到更广泛的泛癌筛查应用中。从1到N的过程，他们也选择了向上游走。
谈及为何自主开发质谱仪，钟晟博士坦言，这更多是需求推动。
作为科研、工业、农业等领域中的成熟应用工具，通常的设计检测物质范围非常广泛，“通用仪器覆盖从数十个分子量的生化小分子，到上千分子量的多肽、蛋白质及核酸等，但我们真正需要的是对小分子这个垂直维度更强的检测能力。”钟晟博士表示，“随着泛癌普筛样本量的急遽增长，这就需要对市场上现有产品做专门针对肿瘤筛查的升级和迭代。”
与布鲁克、岛津等全球头部的质谱仪品牌反复沟通后，泰莱生物选择了国产化的自主研发路子。“一方面，海外厂商对于技术转移的限制越来越严格，后续的性能升级会比较麻烦。”钟晟博士说，“另一方面，非本地化会造成沟通、维护成本高、周期长，我们认为如果要真正实现泛癌普筛，必须解决上游仪器‘卡脖子’的问题。”
于是，在厦门大学何坚教授指导下，泰莱生物从实际需求出发，细化内部多个核心组件的定制化要求，开发出了首台国产的生化小分子质谱仪，泛癌普筛的样本模型也从海外技术平台切换到国产自主平台上。在这个过程中，泰莱生物在不同仪器平台上，完成了数千份样本的头对头对比试验，确保数据和报告结果的一致性。
至此，从一系列诞生于实验室的创新技术出发，泰莱生物完成了从仪器、试剂（IVD）到检测服务（LDT）渠道的泛癌普筛商业化体系构建。“我们基本实现了把更精准的泛癌种早期筛查，变成类似于常规体检的普及项目。”刘耀坤表示，“未来，我们还将不断完善癌种防控的产品管线。”据了解，泰莱生物的肺结节良恶性鉴别诊断产品也正在进行广泛的临床研究，并完成了LDT检测服务的商业化应用开发。
诚然，理解肿瘤，仍是高度复杂的命题。但在快速的技术进步，和越来越多专业团队的推动之下，我们愿意相信，它正逐渐变得可防控。